問題一：我公司（sī）現開發一種單劑量口服溶液，原研製劑（jì）的處方加入了（le）防腐劑，考慮到防腐劑的加入對（duì）人體還是存在一定的危害性的，且此（cǐ）口服液中並未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯（lǜ）蔗糖，並不容（róng）易（yì）染菌。故我公司研發中去除了產品的防腐（fǔ）劑，同（tóng）時加強（qiáng）了產（chǎn）品工藝過程（chéng）的控製。
1、溶液在灌裝（zhuāng）前進行（háng）0.22um的濾膜除菌過濾（lǜ）。
2、對灌裝後的溶液進行（háng）105℃ 30分鍾的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測結果，以及6個月的穩定性研究結果中微生物限度檢查均合格（gé）。這種情況下，產品中不加防腐（fǔ）劑是否可行？
答：從目前口（kǒu）服溶（róng）液（yè）生（shēng）產環境的控製要求、口服溶液劑型特點和處方特點考慮，口服溶液在生產和貯藏過程中，發（fā）生微生物汙染及繁殖的可能性較大。生產車間需要定期使（shǐ）用遼寧浮遊菌采樣器檢（jiǎn）測微生物數量及大（dà）小，同樣塵埃粒（lì）子需要使用遼寧粒（lì）子計（jì）數器進行檢測其大小和數量。
上述問題中，雖對產品的處方組成與是否易造成微生物汙染進行了分析，但尚無充分的文獻資料和試驗資料的支持，同時也未對（duì）原研製劑的處方、以及（jí）原研製（zhì）劑中使用防腐劑的情況進行深入的研究。對（duì）於上述問題中所提及的生產（chǎn）過程中所采取的降低微生物汙染的各項措施，其有效性並未通過驗證來加以確證。
此外，微生物限（xiàn）度檢查（chá）同無菌檢查一樣（yàng），由於微生物分（fèn）布的不均勻性、微（wēi）生物（wù）檢驗誤差較大（dà）等原因，即便是樣品（pǐn）的微生物限度檢查符合要求，也並不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。
綜上，對於口服溶液而言，處方中不使用（yòng）防腐劑（jì），其微生物汙染超標的風險將遠大於處方中（zhōng）使用防（fáng）腐劑。
如處（chù）方中使（shǐ）用防腐（fǔ）劑，應對防腐劑的種類、用量、質控標準等進行全麵的篩選研究（jiū）。
問題二：我公司現開發一種口（kǒu）服固體製劑，經（jīng）對原研製劑的處（chù）方進行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧（yǎng）劑，但在國內無法（fǎ）購買到有合法來源（yuán）有藥用批準（zhǔn）文號的該抗（kàng）氧劑，請問可以使用食（shí）品級（jí）標準嗎？
答：原則上，除了應采用已獲準注冊的藥用（yòng）輔料外，在研發中更（gèng）應關（guān）注通（tōng）過全麵的供應商審計工作、不（bú）同供應商產（chǎn）品的比較研究工作、輔料內控質量標準的製定、製劑的處方工藝研究和質量控製研究工作（zuò）等，選擇並固定合適的供應商，製（zhì）定嚴格的輔料內控（kòng）質量標準，以有效保證產品質量（liàng）；對所（suǒ）用輔（fǔ）料（liào）應提供藥用輔料批準證明文件、來源證明、質量標準及（jí）檢（jiǎn）驗報告。
對於處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無藥用產品上市，也可以采用食品（pǐn）級產品，這種情況下更需關注供應商的選擇和輔料的（de）質量控製（zhì）。此外（wài），對於外用製劑（jì），可能也存在類似問題，可以參考上述處（chù）理原則。
問題三：關於（yú）臨床（chuáng）期間修（xiū）改溶出度、釋放度測定（dìng）方法需做哪些研（yán）究工作？
答：藥物研究是一個連貫，不（bú）斷推進的係統工程，在臨床試驗期間仍應進行相應的藥學（xué）研究工作，對產品質量以及對某檢測項目的要求應隨國內外（wài）同品種以及（jí）同檢測項目的提高而提（tí）高。在臨床試驗（yàn）期間，應跟蹤同品種在國內外的質量要求變化（huà），並回顧在臨床前已經完成的藥學工（gōng）作（zuò）。如果同品種在國內外的（de）質量要求有了提高，應進行相應研究（jiū）並提高產品質量要求（qiú）。
對於已經獲得臨（lín）床批件的仿製藥（包括3類新藥），如果在（zài）進行臨床試驗前未與原研產品（pǐn）在多種溶出（chū）介質中進行溶出度比較，則應采用（yòng）臨床試驗樣品，進行（háng）上述溶出度比較。在確定樣品與原研產品質量相當且等效的前提下，明確質量標準中的溶出度試驗方法。一般而言，如果可以（yǐ）獲（huò）得原（yuán）研企業或者國外藥典的溶出度方法，建議采用與（yǔ）之一致的溶出度測定方法，並通過測定生物等效性研究樣品的溶（róng）出度予以確定。
當（dāng）然，在體內數據可接受的前提下，也可建立與原研產品不同（tóng）的溶出度測定方法（fǎ）。在此前（qián）提（tí）之上，可根據藥物溶解（jiě）度、生物膜通透性、以及藥物劑量、規格等特（tè）征，適當調整臨床前確定的溶出度測定方（fāng）法，包（bāo）括大小杯法以及含（hán）量測定方法等。
應注意，調整（zhěng）後的溶出度方法應（yīng）能（néng）靈敏反應產品質量變化情況，不（bú）得（dé）放寬對產品質量的評價要求，也不可影響產（chǎn）品（pǐn）的質量。
問（wèn）題四：如果一速釋原研（yán）藥在（zài）15分鍾的溶出率達85%以上，仿製製劑的15分鍾溶出率（lǜ）是否也一定要在85%以上，然後才能以相似因子比較相似性。
答：在比較溶出度曲線（xiàn）相似（sì）性時，可采用（yòng）多種方法，包括應用相似因子的模型非依賴（lài）性法（fǎ）、模型非依賴性多變量置信區域法以及（jí）模型依（yī）賴性法等。采用相似因子（zǐ）（f2）是簡單的模型非（fēi）依賴性方法，采用（yòng）該法比較相似因子時，有一定的前提條件，如：溶出度測定時間點應為三（sān）至四個或更多；試驗條（tiáo）件應嚴格相同；兩個曲線的溶出時間（jiān）點應相同（如15、30、45、60分鍾（zhōng））；應采用均值進行計算，在較早時間點（diǎn）（如15 分鍾）的變（biàn）異係數百分率應不高（gāo）於20%，其它時間點的變異係數百（bǎi）分率（lǜ）應不高（gāo）於10%，隻能有一個時間點的溶出達到85%以上，保證（zhèng）藥物溶出90%以上或達溶出平台等。
當原研製劑以及仿製製（zhì）劑在多種溶出介質中15 MIN 內的平均溶出度均達到85%以上時，可認為原研製劑和仿製製劑溶出（chū）行為基本一致，無需再以多個（gè）取樣點測定溶出度曲線並進行相似因（yīn）子（f2）比較。
不同國家對溶出曲線（xiàn）相似性的判定標準略有差異，如（rú）FDA發布的《口服固體製劑溶出度試驗（yàn）技（jì）術指導原（yuán）則（zé）》以及日本厚生勞（láo）動省頒布的（de）《仿製藥生物等效性試驗指導原則》與《固體（tǐ）製劑處方變更後生（shēng）物（wù）等效性試（shì）驗指導原（yuán）則》，有興趣的申請人可查閱相關技術指導原（yuán）則。
問題五：某仿製藥規格為1mg，而原研（yán）製劑（jì）規格為2mg。比較溶出曲線（xiàn）的相似性時，可否把2mg原研產品（pǐn）作為參比製劑？同理，可以拿不同劑型的原（yuán）研作為參比嗎？
答：仿製產品的特點（diǎn）之一是其質（zhì）量應與原研製劑（jì）相當。如果（guǒ）相同規格（gé）原研製劑可以獲得時，建議采（cǎi）用（yòng）相同規格原研製劑進行質量比較。在無法獲得相同規格原研製劑時（shí），可采用其他規格進行比較。
問題六（liù）：對於上市產品變更直接接觸藥品包材的穩定性（xìng）研究，根據指導原則，其中一項（xiàng）：需要提供新包（bāo）裝的（de）3-6個（gè）月加速和長期穩定性試驗（yàn）。請問：長期穩定性研究需要做多長時間？也是3-6個月，還（hái）是需要做到產品的效期？
答：目前對變更直接接觸藥（yào）品包材的穩定性研究要求：如果變更前後樣品進行了至少6個月加速試驗和6個月長期留樣試驗（yàn）的比較研究，且變更前後樣品的穩定性變化趨勢基本無（wú）差（chà）異，則可沿用變更前（qián）的有效期，但最長（zhǎng）確定為24個月。如果僅對變更（gèng）後樣品進行了穩定性研（yán）究，則（zé）一般根據長期留樣試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿（mǎn）12個月（yuè）時，但6個月加速試驗結果顯示樣品穩定性較好的，可（kě）將（jiāng）有效期定為12個月。
對於注射製劑由玻璃包（bāo）裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據長期留樣（yàng）試驗情況確定有效期，如長期留樣試驗未滿12個月時（shí），但6個月加速試驗結果顯示樣品穩（wěn）定性較好（hǎo）的，可將（jiāng）有效期定為12個月。
問題七：質量（liàng）研究用對照品需提供哪些技術資（zī）料？
答：對照品（標準品）是執行（háng）藥品質量標（biāo）準（zhǔn）的實物對照，是量（liàng）值傳遞的重要（yào）載體，是用來檢查藥品質（zhì）量的一種特殊的專用量（liàng）具、測量藥品質量的基準（zhǔn）、確定藥品真偽優劣的物質對照，也是作（zuò）為校正測試儀器與方法的物質標（biāo）準。對國家藥品（pǐn）標準而（ér）言，它（tā）是國家頒發的一種藥品計量（liàng）、定性（xìng）的標準物（wù）質。藥品標準物質必須具備（bèi）材料均勻（yún）、性能穩定、量值準確等（děng）條件，才能發揮（huī）其統一量值的作用（yòng）。
在藥物研發當中，對照品（標準品）涉及量值溯源、產品定性（xìng）、雜質控製等重要環節，其製備和標定情況（kuàng）與藥品的質量研（yán）究、穩定性研（yán）究乃至藥理毒（dú）理學研究中劑量（liàng）的確定等臨床前（qián）基礎研究（jiū）間存在密切關係，因此，藥品對照品（pǐn）（標準品）的製備（bèi）與標定（dìng）是藥品技術審評（píng）的一項重要內容。一般來講，藥品研發中標準物質的使用一般可參照如下（xià）原則：
1、所（suǒ）用對照品（標準品）中檢院已有發放提供（可參閱中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ G），且使用方（fāng）法相同（tóng）時，應使用中檢院提供的現行批號對照品（標準品），並提供其標簽和使用說明書，說明其批號，不應使用其他來（lái）源的標準物質；使用方法與說明書使用方法（fǎ）不同時，如定（dìng）性對照品用作定（dìng）量（liàng）用、效價測定用標準品用作理化測定法定（dìng）量、UV法或容量法對照品（pǐn）用作色譜法定量等，應采用適當並經（jīng）驗證的方法重新標定，並提（tí）供標定方法和數據；若色譜法含量測定用對照品用作UV法或容量（liàng）法（fǎ），定量用對照品用作定（dìng）性等，則可直接應用（yòng），不必重新（xīn）標定。
2. 中國食品藥品檢定研（yán）究院尚無對照品（pǐn）（標準品）供應時，可使用（yòng）如下標準物（wù）質進行標準製（zhì）訂和其他前期基礎性研究工作：
（1）國外藥品管理（lǐ）當局或藥典委員會發放的（de）對照品（標準品）或國外製藥企業的工作對照品（標準品），但應提（tí）供其包裝標簽的彩色照（zhào）片及使用（yòng）說明的複印件（jiàn），說明批號、有效期、使用方法等信息（xī），能保證其量值溯源性；
（2）申請人自行標定或委托省所完成對照品（標準品（pǐn））的標定，申報時提供標準物質的研究資料及（jí）相關信息，一般包括如（rú）下內容：
①主成分對照品--製備工藝、結構（gòu）及含量方麵的研究資料以及通用（yòng）名、化學名、結構式（shì）、分子式、分子量、各種雜質含量（水分、殘留溶（róng）劑、無機鹽等）、主成分含量測定數據（不同（tóng）分析技術）、用途、貯藏（cáng）條件等信息。
②雜質對照品（pǐn）--製備工藝、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對照圖譜）及（jí）含量（不同分析技術）方麵的研究資料以及化學名稱、結構式、分子（zǐ）式、分子量、用途、貯藏條件等信息。
③混合對照品（定位）--各組分製備（bèi）工藝（yì）、結構（UV，IR，NMR，MS，X射線衍（yǎn）射的（de）解析或提供對照圖譜）及純度方麵的研究資料以及化學名稱、結構式、分（fèn）子式、分子量、含量（如必要）、定性具（jù）體方法與限度（dù）要求。
同時（shí），申（shēn）請（qǐng）人應及時與中（zhōng）檢（jiǎn）院接洽對照（zhào）品（標準品）的標定事宜，以便產品上市後可以及時獲得法定標準物質（zhì）。
3、質（zhì）量標準中用到（dào）的對照品如中檢院在目前（qián）情況下尚不能（néng）正常提供，建議申請（qǐng）人在申（shēn）報資料中明確產品（pǐn）上市後，標準物質的可獲得性及相（xiàng）應措施。
4、質量（liàng）標準中涉及到的各已知（zhī）雜質，應在質量（liàng）標準中明確其通用名稱（或化學（xué）名稱）、化學結構式、分子式、分子（zǐ）量（liàng）等相關信息，以準確指稱、控製各特定已（yǐ）知（zhī）雜（zá）質。
5、一般情況下，為確保（bǎo）標準物質的準確使用和控製，尚需（xū）提供對照品（標準品）的質量標準，並規定（dìng）專屬性控製項目，如非對映異構體雜質的比旋度（dù）等。
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