CDE仿製藥15大問題問答，教你如何避坑！（二）

問（wèn）題八：關於（yú）仿製（zhì）藥雜（zá）質分析方法的幾（jǐ）點注意事項？

答：1、在仿製藥雜質譜的（de）對比研究中，需關注該產（chǎn）品是否在ICH成員國藥典收載，收載的檢測方法與（yǔ）申報方法有無明顯差異，是否（fǒu）進行了方法（fǎ）比較研究。如果申報方法與ICH成員國（guó）藥典方法之間存在較大差異，應進行包括檢測能力和樣品測定結果的方法對比研究，在此基礎上優選（xuǎn）專屬性好、靈敏度高，能夠（gòu）充分檢出相關（guān）雜質（zhì）的檢測方法。 

需要注意的是：在雜質一致性的研究求證中，分析手段不能等（děng）同於日（rì）常檢測，分離技術（如HPLC法）應與質譜分析（或二極管陣（zhèn）列檢測）相（xiàng）結合或使用分析（xī）標識物（如雜質對照品），以便從色譜行為（wéi）、UV特征、分（fèn）子量及分子碎片（piàn）特征等信息共（gòng）同把握其（qí）物質一致性。 

2、如采用HPLC法的相對（duì）保留時（shí）間識（shí）別某特定未知（zhī）雜質，需要進行（háng）充分的（de）方法耐用性的驗證，並（bìng）在質量標準中規定色譜柱的品牌、規格、粒徑、流動相流速等分析條（tiáo）件，以保證檢測方法具有足夠的重現性，僅僅按照藥典標準格式規定（dìng）色譜填料的類型是不（bú）夠的（de）。 

3、關於雜質分析的定量方式，通常有以下幾種： 

（1）雜質（zhì）對照品（pǐn）法，即外標法。用於對（duì）已知雜質的（de）控（kòng）製，如采用該法，則應注意對該對照品進行定性和定量研究，需對含量進行準（zhǔn）確標定，並提供相關研究信息。 

（2）加校正因子（zǐ）的主（zhǔ）成（chéng）分自身對照法，即以主（zhǔ）成分（fèn）作對照的內標法（fǎ），校正因（yīn）子可（kě）在檢測時測定，但需提供雜質對照品，也（yě）可在建立方法時將測得的校正因子（zǐ）載入質量標準，供以後（hòu）常規檢驗使（shǐ）用，無需長期提供雜質對照品，但也僅適於已知雜質的控製（zhì）。 

（3）不加校正因子的主成分自身對照法，實質上也是以主成分作（zuò）對照（zhào）的內標法（fǎ），但其前提是假定雜（zá）質與主成分（fèn）的（de）響應因子相同（tóng），適用於具有與主成分（fèn）相同（tóng）或類似發色團的雜質，在有關物質與主成分具有相似（sì）的分子結構的情況下，此法不致發生太大誤（wù）差。 

需要關注的是穩定性考察中采（cǎi）用自身對照（zhào）法考察（chá）有關物質變化的相關問題，由於主藥本身含量也會降低，因此以主藥作為（wéi）雜質計算（suàn）的參考標（biāo）準會影（yǐng）響到雜質的測定結果的不確（què）定性，尤其對於（yú）穩定（dìng）差的藥物，主藥降解顯著，計算公式的（de）分子分母都是變量，對雜質計（jì）算結果以及對雜質變化的評估（gū）會產（chǎn）生更大誤差（chà）。 

（4）峰麵積歸一法，簡（jiǎn）便快捷，但因各雜質響應因子不（bú）一定相同、雜（zá）質量與主成分量不一定在同一線性範圍、儀器對微量（liàng）雜質和常量主成分的積分精度及準確度不同等因素，可產生較（jiào）大的誤差。 

為確保雜質測定結果（guǒ）的準確可靠，一（yī）般情況下，校正因子在0.9～1.1時可（kě）不（bú）予校正，直接采用不（bú）加校正因子（zǐ）的自（zì）身對照法定量；超（chāo）出該範圍，如（rú）采用主成分自（zì）身對照法的定量方式，須用校正因子進行校正，即“加（jiā）校正因子的主成分自（zì）身（shēn）對照法”以保證雜質定（dìng）量的（de）準確性（xìng）；如校正因子在0.2～5.0範圍（wéi）以外時，表明雜質與主成（chéng）分（fèn）的UV吸收相差（chà）過大，校正因子的（de）作用會受到顯著影響，此時應改變檢測波長（zhǎng）等檢測條件，使校正因子位於上述範圍內，或使用結構或UV吸收與該雜（zá）質接近的另一標準物（wù）質為參照物（wù）質（如對照品易於獲得、標準已采用對照品外標法定量的另（lìng）一特定雜質），重新確立校正因子；如（rú）校正因子仍無法調節（jiē）至適當範圍，需（xū）考慮采用雜質對照品外標法等適當的雜質方式定量。 

校正因子的應（yīng）用同吸收係數的使用（yòng）類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測波長、分析方法（fǎ）、色譜條件等。需要注意的是，雜質的保留時間差別較大時，峰形及峰麵積會有較大差別（bié），對校正因子的校準作用也會產生明顯影響，因此色譜峰的保留時間（jiān）要相對恒定，質量標準需要對相（xiàng）關特（tè）定雜質的色譜峰規定相對保留時（shí）間（jiān）的限定。 

對於特定雜（zá）質的控製，校正因（yīn）子的研究（jiū）和測（cè）定非常必要。評估雜（zá）質定量是否需要采用校正因子（zǐ）校正，校（xiào）正因子能否起到有（yǒu）效的校準作用，首先（xiān）要測定出校正因子，按照相關技（jì）術指（zhǐ）導原則的要求評估是否需要校正，並提供相（xiàng）應的對比研究資料。這些研究數據應（yīng）包（bāo）括雜質對照品外標法、加校正因子的主成分（fèn）自身對照法、不加校正因（yīn）子的主成分自身對照法對相同（tóng）多批樣品（pǐn）雜（zá）質定量（liàng）測定結果的對比數據，作為是否需要校正（zhèng）或能否有效校正檢測（cè）結果的支持與依據。

微生物和塵埃粒子都可能造成藥品出現（xiàn）雜質，潔（jié）淨區需要定期使用黑龍（lóng）江塵埃粒子計（jì）數（shù）器、黑（hēi）龍江浮遊菌采樣器監測（cè）微生物和塵埃粒子是否出現（xiàn）異常，高（gāo）效過濾器也應該（gāi）使用（yòng）黑龍（lóng）江風口檢（jiǎn）漏儀進行檢測，必要時，潔淨區需要安裝黑龍江SX-M潔淨（jìng）度實時在線監（jiān）測（cè）係統。

問題九：在仿（fǎng）製藥研發中如何選擇質量（liàng）對比研究用對照藥 ？

答：仿製藥（yào）研發的目標是設計並生產（chǎn）出可以替代已上（shàng）市產品的（de）相同藥品，已上市原（yuán）研產（chǎn）品的安全性和有效性已經得到了係統的研究和驗證，如果研製產品和已上市原研產品具（jù）有（yǒu）相同的物質基礎和質量特征（zhēng），建立的質量保障體係（xì）可以保障這種相同的情況下，則二者會具有相同的臨床（chuáng）療效（xiào）和安全性。

因此，通過與上（shàng）市原研產品（對照藥）的對（duì）比性研究，證明其物質基礎的一致性和（hé）質量特征的（de）等同性，來“橋接”上市藥品的安全有（yǒu）效性。對照藥是仿製研發的標杆與基礎，因此在求（qiú）得與上市產（chǎn）品物質一致、質（zhì）量等同時（shí），對照藥選擇至（zhì）關重要，尤其在（zài）我國，目前尚無權威“橘皮書”目錄可供參考（kǎo），即使同一品種，市售品的質量水平也有較大差別，如誤選較差產品（pǐn）為參比，其中的不良因素在仿製過程中可能被傳遞甚至疊加放大（dà），影響到（dào）仿製水平（píng）的提高（gāo）。 

對照（zhào）藥選用可參照（zhào）如下建議： 

1、 首選（xuǎn）原研（yán）產品，如果原研企業產品已經進（jìn）口我（wǒ）國，應采用原研進口品。 

2、如果無法獲得原研產品或者原研進口產品，可以采（cǎi）用ICH成員國相同的上市產品，即美國、歐盟或日（rì）本（běn）等國上市的（de）仿製產（chǎn）品。如果上述產地（dì）仿製（zhì）產（chǎn）品已經進口我國，可采用其進（jìn）口品。 

3、在無法獲得1和2所述產品的情況下，如果國內企業采用上述產地的無菌原料藥直（zhí）接分裝生產無菌（jun1）粉針，也可采用（yòng）該產品作為雜質譜等質量研究（jiū）的對（duì）照藥，但需（xū）提供相關證（zhèng）明性文件以（yǐ）說明該製劑確為上述進口原料藥直接分裝製得（dé），並說明原料藥的生產廠、批號等產品信息。 

對於其他製劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較複雜，或使用可能產熱的某些工藝如：流化（huà）床製粒、幹燥、壓片，包衣等。即使采用進口原料（liào）製（zhì）得的製劑，其雜質譜等也可能與（yǔ）原研產品有差異，此類製劑不宜作為質量對比的對（duì）照藥。 

4、如果（guǒ）該仿製藥品仍在（zài）上述ICH成員國（guó）上市使用，申請人未采用該國上市品作為雜質研究對照樣品，而采用其他產地的樣（yàng）品（包括國（guó）內產品）作為質量對比的對（duì）照藥，一（yī）般（bān）不予認可。 

確（què）實無法購買到上述國外上市產品（尤其原料藥（yào））時（shí），如BP、USPS、EP等ICH成（chéng）員國藥典已有收載，且對雜質等質控項目控（kòng）製較為嚴格（如阿奇黴素、克拉黴素等），符合現（xiàn）行雜質研究技術指導（dǎo）原則（zé）的要求，則可嚴格（gé）按照該藥典標準進行雜質等的分析研究（包括檢測方法的有效性（xìng）、雜質對照品的使用、特定雜質（zhì）非特定雜質總雜質的控製等）與控製，並符合（hé）藥典要求，不出現異常雜質。同（tóng）時，進行的雜（zá）質譜等對比研究，表明（míng）其質量不（bú）低（dī）於國內已（yǐ）上市產品時，也可認為雜質（zhì）得到了有效控製。可以不再硬（yìng）性（xìng）要求與原研產品的質量對比研究。 

如原料藥與製劑同時仿製研發，原（yuán）研原料藥（yào）無法獲（huò）得時，如輔料無幹擾，雜質譜的全麵對比（bǐ）研究可采用製劑進行，即研製（zhì）的製劑與原研製劑產品進（jìn）行雜質譜等（děng）質量特征的對比研究，來（lái）間接證明原料藥雜質譜的（de）一（yī）致性。

5、如果該仿製藥品未在上述ICH成員國上（shàng）市，即企（qǐ）業無法獲得符（fú）合上述要求的國外樣品（pǐn）、進口樣品時，如呋布西林鈉、頭孢硫脒（mǐ）等，則建議（yì）按照雜質研究技術指導原則以及創新藥（yào）雜質研究的相關思路和技術要求進行研究和限度確（què）定，並采用（yòng）多家國內上市製劑作為對比，進行深入的雜質（zhì）研究和控製，新報（bào）產品的質量不應低於國內已上市產品的質量（liàng）。 

6、對於按改劑型申報注冊的藥品（pǐn），仿製目（mù）標是改劑型後（hòu）的（de）產品，但為了避免誤差傳遞與疊加（jiā）因素（sù）對研發產品的影響，質（zhì）量對比研究（尤其雜質譜的對比研究）的對照（zhào）藥應（yīng）選擇原研發企業的原劑型產（chǎn）品，而不是其它企（qǐ）業已上市的改劑型產品，如為口服固體製劑，進行溶（róng）出行為的對比研究（jiū）時應考慮劑型差異，必要時（shí）尚需與研（yán）發基礎較好的同劑型產品進行多種介質中溶出曲線的對比研究。

問題十：有一原料藥（yào）采用進口原料中間（jiān）體，在國內完成最後一步的合成。據了（le）解，目前FDA要求合成（chéng）原料藥的反應步數至少應為三步；歐盟要求至少（shǎo）有（yǒu）一步（bù）化學（xué）反應是在申報企業生產。九幺免费版這（zhè）樣（yàng）做是否可行？ 

答：這個問題實質上是如何選擇起始原料（liào）。起始原料的選擇不僅僅是根據反應步驟的長短來選擇，由於起始原（yuán）料（liào）的（de）質量對原（yuán）料藥的（de）製備工藝有較大的影響，特別（bié）是起始（shǐ）原料結（jié）構較複（fù）雜（zá），或合成路線（xiàn）較短時（shí）更會（huì）產生重要（yào）影響，一方麵起（qǐ）始原料引入的雜質（zhì）可能會參與後續反應形成（chéng）一係列副（fù）反應雜質或直接殘留在（zài）終產品中，進而影響終（zhōng）產（chǎn）品的質量；另一方麵，外購起始原料的工藝與過（guò）程控製的不完善或變更都（dōu）可能會（huì）影響到（dào）起始原（yuán）料的質量。所以，對起始原（yuán）料的質（zhì）量進行（háng）控製是原料藥質量控製體係的重要組成部分，藥物的質量需要（yào）從源頭考慮的充分體現（xiàn）。 

起始（shǐ）原料的選擇除應符合相關指導原則的要求外，還應符（fú）合以下原則： 

1、應是原料藥（yào）的重要結構（gòu）組成片段。 

2、原料藥生產（chǎn）廠應對起始原料的雜質（包括殘留（liú）溶劑與重金屬等毒性雜質）全麵（miàn）而準確（què）的了（le）解，在此基礎上采（cǎi）用適當（dāng）的分析方（fāng）法進行控製，並（bìng）根據各雜質對後續反應及終產品質量的影響製訂合理的（de）限度要求。 

3、起始原料應有穩定的、能滿足原料藥大規（guī）模（mó）生產的商業（yè）化來源。 

4、起始原料供（gòng）應商應有（yǒu）完（wán）善的生產與質量控（kòng）製體係，並與原料藥生產（chǎn）廠有良好的溝通與協作關係，保證能始終按（àn）照統一的要求生（shēng）產符合要求的起（qǐ）始原料，如其工藝或過程控製有變化，應及時告知原料藥生（shēng）產廠，以便及時進行必要的變更（gèng）研究與申報。 

作為原料藥廠（chǎng）選擇起始原料需要做的相關工作： 

1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產廠還應根據相關法規與指（zhǐ）導原則的要求對起始原料（liào）供應商進行嚴（yán）格的供應商審計，以（yǐ）保證起始原料供應商確實有能力按照約定的工藝在良（liáng）好的生產與質量控製體係下（xià）生產出（chū）符合要求的起始原料。 

2、根據起始原料的（de）工藝，對其工藝（yì）雜質（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質）進行全麵的分析，並對各雜質的種（zhǒng）類與含量是（shì）否會影響後續反應（yīng）及終產品質量進行詳細的研究。通過對藥物的製備工藝深入（rù）分析，明確起始原料雜質水平對原料藥製備工藝（yì）的（de）影響情況，進而分析對（duì）終產品質量造成的影響，通過相關的驗證工作，有目的（de）的控製起始原料相（xiàng）關雜質，製定合理的控製項目、方法和限度（dù），並需要對相關的方（fāng）法進行方法學驗證。

問題十一：某個藥物，國外研究結果表明（míng）存在多晶型及晶型專（zhuān）利，如何對本品晶（jīng）型進行相關研究。 

答：對於仿製（zhì）多（duō）晶型（xíng）藥（yào）物時，首先要保證與被（bèi）仿藥物的物質基礎一致，晶型也應該和原研產品一致；如果該晶型存在知識（shí）產權問題，在進（jìn）行開發時要對多晶型進行相關的研究，明確晶型的不一致會影響藥物的哪些特性（生物學還是物（wù）理學（xué）特性），在（zài）此基礎上選擇（zé）合理的晶型。  

問題十二：進口緩釋製劑申請國外產地變更，是否需要做人（rén）體生物等效性試驗？如果需要進行人體生物等效性試（shì）驗，是否可參（cān）照FDA相關指導原則的（de）要求，僅進行單劑量（liàng）給藥試驗？ 

答：緩釋製劑變更產地，由於可能對藥品產生較（jiào）顯著的影響，需要在與變（biàn）更前樣（yàng）品全麵藥學對比研究的基礎上，進行人體生物等效性（xìng）試（shì）驗，以驗證變更前後產品的生（shēng）物（wù）等效性（xìng）。若僅涉及產地的變更，製劑處方工藝未發生變更，則可參照FDA相關指導原則，僅進行單劑量（liàng）給藥的人體（tǐ）生物（wù）等效性試驗（yàn）。

問題十三：對於（yú）複方普通片改劑型為複方（fāng）緩釋片（piàn）時，是否需要與複方普通片進行溶出曲線對比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要（yào）與單方緩釋片分（fèn）別進行溶出曲線對比研究？ 

答：作為改劑型品（pǐn）種研製複（fù）方緩釋片（piàn），與其他改劑型品種的研發思路一（yī）樣，首先應結合具體品種的特點，考慮改劑型的立題合理性（xìng）問題，在立題有充分（fèn）依據的（de）前提下開展研發工作（zuò）。研發工作中應與複方普通片進行溶出（chū）曲線對比研究，以考察和評價緩釋片與普（pǔ）通片體（tǐ）外溶出行為的差異。若（ruò）已有單方緩釋片上市，還應（yīng）與單方緩釋片分別進行溶出曲線的對比（bǐ）研究，以考察和評價研製的複方緩釋片與上市單方緩（huǎn）釋（shì）片體外溶出的異同。

問題（tí）十四：某藥物原研進口製劑為普通片，國內已有按改劑（jì）型注（zhù）冊的口腔崩解片獲得批準，若仿製口腔崩解（jiě）片，藥學對比研究是與原研廠普通片對比還是與已上市的口腔崩解片進行對比？BE試驗參比製劑應選擇原研廠普通片還是（shì）已上（shàng）市口腔崩解片？  

答：仿製口腔（qiāng）崩解片，首先需要結合藥物的臨床應用特點，按照新法（fǎ）規關於改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開（kāi）展研發工作。研發工作中藥學研究可與原研廠普（pǔ）通片及上市口腔（qiāng）崩解片分別進行對比，與原研廠普通片重點進行雜質對比研究，與（yǔ）國（guó）產（chǎn）口腔崩解片重點進行溶出度（dù）對比研究。

BE試驗的參比製劑建議選擇原研（yán）廠普通片，因（yīn）為國產口腔（qiāng）崩解片雖然體外溶出可能與（yǔ）原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時進行的BE試驗結果應與原研廠普通片生物等效。仿製（zhì）口腔崩解（jiě）片進行BE試驗，仍應選擇原研廠普通片作為參（cān）比製劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對（duì）試驗結果的影（yǐng）響。另外，仿製其他（tā）按改劑（jì）型上市的製劑如分散片等，亦可參照該思路進行相關研（yán）究工作。 

問題十五：進行一仿製普（pǔ）通片劑的開發，該片劑原研廠在國內批準進口的有（yǒu）10mg和20mg兩（liǎng）種規格（二種規格原輔料是等（děng）比例增加的），但現在原研廠隻有20mg規格產品在國內本（běn）地（dì）化生產並銷售，10mg規格已不再進口。請問是否可以仿製10mg規格產品？由於原（yuán）研廠10mg規格（gé）已不在國內上市，仿製10mg規（guī）格的產品能否用原（yuán）研廠20mg規格產品作為藥（yào）學研究（jiū）對照（zhào）藥及BE試驗參比製劑？